Duas das atividades que mais o atraiam eram o petróleo e a indústria siderúrgica, sem deixar, porém, a literatura. Por essa época escreveu Mr. Slang e o Brasil (1927), As Aventuras de Hans Staden (1927), Aventuras do Príncipe (1928), O Gato Félix (1928), A Cara de Coruja (1928), O Circo de Escavalinho (1929) e A Pena de Papagaio (1930). Muitos destes títulos foram reunidos e publicados em um único volume: Reinações de Narizinho (1931). Em 1928 visitou a Ford e a General Motores, em Detroit e organizou uma siderúrgica brasileira. Para isso, jogou na Bolsa de Valores de Nova Iorque e perdeu tudo com o estouro da Grande Depressão, a crise de 1929. Para cobrir o rombo, teve que vender as ações da Companhia Editora Nacional, em 1930.
De volta à São Paulo, em 1931, passou a defender o “tripé” para o progresso brasileiro: ferro, petróleo e estradas para escoar a produção. Aderiu com entusiasmo à campanha presidencial de Júlio Prestes, que no governo de São Paulo realizara explorações de petróleo. “Sua política na presidência significará o que de mais precisa o Brasil: continuidade administrativa!”. Mas a “Revolução de 1930”, i.é, o golpe de estado em 3 de outubro, liderado por Getúlio Vargas, com o objetivo derrubar o governo de Washington Luís e impedir a posse de Júlio Prestes, dá início ao seu infortúnio na área política.
Em 1931, fundou a Companhia Petróleos do Brasil e iniciou uma campanha para convencer a população e os governantes da existência de petróleo no país e necessidade de explorá-lo. Criou as empresas: Companhia Petróleo Nacional, Companhia Petrolífera Brasileira, Companhia de Petróleo Cruzeiro do Sul, e a maior de todas, em 1938: Companhia Mato-grossense de Petróleo, Assim, contrariou os interesses de muitos políticos brasileiros e de grandes empresas estrangeiras. Enquanto isso, prevalecia a política oficial do governo em negar a existência de petróleo no Brasil. A partir daí passou a enviar cartas ao presidente Vargas demonstrando o contrário, baseado em sólidas informações. Em 1940, em plena ditadura, ele reitera numa das cartas suas denúncias e acusa o Conselho Nacional do Petróleo de agir a favor dos “interesses do imperialismo perpetuando a nossa situação de colônia americana”. Na ocasião, enviou carta ao general Góis Monteiro, reiterando a “displicência do sr. Presidente da República, em face da questão do petróleo no Brasil, permitindo que o Conselho Nacional do Petróleo retarde a criação da grande indústria petroleira em nosso país”.
Bater de frente com o presidente da República e com o chefe do Estado-Maior do Exército em tempos ditatoriais, agravou sua situação política. Manteve por alguns anos dedicação à campanha do petróleo, enquanto se mantinha com edição livros traduzidos. Em 1936 ingressou na Academia Paulista de Letras e apresentou um dossiê O Escândalo do Petróleo, no qual acusava o governo de “não perfurar e não deixar que se perfure”. O livro esgotou várias edições em menos de um mês. Aturdido, o governo de Getúlio proibiu o livro e mandou recolher as edições. Vargas tentou conseguir sua adesão ao governo, convidando-o dirigir o Ministério da Propaganda, mas ele recusou.
Noutra carta ao presidente, fez severas críticas à política de minérios. O teor da carta foi considerado subversivo e desrespeitoso, fazendo com que fosse detido e condenado a 6 meses de prisão, de março a junho de 1941. Um grupo de intelectuais conseguiu um indulto do governo e a pena foi reduzida para 3 meses. Mas ele continuou fazendo oposição ao governo e denunciando as torturas praticadas pela polícia do Estado Novo. Em 1943 Caio Prado Jr. fundou a Editora Brasiliense e negociou com ele a publicação de suas obras completas. Em seguida recusou a indicação para a ABL-Academia Brasileira de Letras. Um título que ele tentou conquistar anos antes, mas foi preterido pelos acadêmicos da época.
Em 1945 participou do I Primeiro Congresso Brasileiro de Escritores, realizado, em São Paulo, organizado pela ABDE-Associação Brasileira de Escritores. O evento foi consagrado pela historiografia como um movimento da intelectualidade brasileira em favor da democracia, em franca oposição ao Estado Novo. A partir daí suas empresas foram liquidadas, enquanto na Itália se publicava Nasino, a edição italiana de Narizinho e aqui a obra foi transformada em radionovela para crianças pela Radio Globo. Seu último cargo público foi diretor do Instituto Cultural Brasil-URSS, mas logo foi obrigado a se afastar para ser operado às pressas de um cisto no pulmão. Em 1946 mudou-se para Buenos Aires. Mas, antes tornou-se sócio da Editora Brasiliense, que preparava as Obras Completas já traduzidas para o espanhol e editadas na Argentina. Não se ambientou ao clima porteño e retornou ao Brasil em 1947. Aos jornalistas que o aguardava no aeroporto, chamou o governo Eurico Gaspar Dutra de “Estado Novíssimo, no qual a constituição seria pendurada num ganchinho no quarto dos badulaques”. Em seu último livro – Zé Brasil – publicado pela Editorial Vitória, reelaborou seu personagem Jeca Tatu, transformando-o num trabalhador sem terra e esmagado pelo latifúndio.
Seu último gesto político se deu em 18/6/1947, após a cassação do Partido Comunista. Escreveu A Parábola do Rei Vesgo para um comício de protesto no Vale do Anhangabaú. O texto, narrando seu desencanto com a democracia restritiva do general Dutra, foi lido e aclamado pela multidão. Em abril de 1948 sofreu um espasmo vascular que afetou sua motricidade. Mesmo assim publicou mais 2 folhetos na revista Fundamentos: De Quem É o Petróleo na Bahia e Georgismo e Comunismo. Em 2/7/1948 deu sua última entrevista na Radio Record, à disposição na Internet, e sofreu o segundo espasmo, vindo a faleceu em 4/7/1948, aos 66 anos.
As homenagens pós morte foram muitas com seu nome dado a diversos logradouros públicos e escolas em todo o País. Mas, uma especial foi a nomeação da Biblioteca Infantojuvenil Monteiro Lobato, em 1955, e que se tornou o embrião da Rede de Bibliotecas Infantojuvenis da cidade de São Paulo. Seu legado foi registrado algumas biografias, com destaque à duas pelo enfoque centrado em seu próprio relato e uma centrada no empresário, pioneiro da indústria gráfica no Brasil: Reinações de Narizinho: uma biografia, de Marisa Lajolo e Lilia Moritz, publicada pela Cia. das Letrinhas, em 2019; Minhas memórias de Lobato, de Luciana Sandroni, publicada em 1997 pela Cia. das Letrinhas; Monteiro Lobato: intelectual, empresário e editor, de Alice Mitika Koshiyama, publicada pela Edusp, em 2006. Por fim, temos a clássica biografia Vida e obra de Monteiro Lobato, de Edgar Cavalheiro, em 2 volumes, publicada pela Gráfica Urupês, em 1962.
